Ca~(2+)/CaM信号通路在大鼠脾虚证躯体泛化效应中的响应及益气健脾中药干预研究
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摘要
研究背景
中医学所论述的“脾”是一个功能性结构单位,从“脾”的生理功能来分析,包括了胃肠、胰腺、肝胆、脾脏甚至大脑等脏器的部分生理功能,是一个多系统、多器官的综合功能单位；而在病机演变上,中医“脾虚证”的发生涉及消化、免疫、内分泌、神经、运动等系统生理功能的紊乱；研究表明益气健脾类单味中药或复方(如人参、党参、黄芪、红芪以及四君子汤、六君子汤、补中益气汤等)对脾虚证具有良好的防治作用。
生命系统观以及细胞信号转导理论认为,生命现象(生理活动和病理状态)的发生本质上都是机体内外和不同系统、不同组织细胞之间多种细胞信号传递或相互影响的结果(即整合生理学和整合病理学),这种认识与中医药学的整体观念、五脏一体观等理论内涵相一致。其中Ca2+/CaM信号通路中的关键分子具有多种生物学功能,并且与调节细胞各种酶的活性、调节肌肉收缩和舒张、调节神经系统功能、参与刺激分泌藕联、调节糖代谢、调节前列腺素和胰岛素合成与释放、增强大脑记忆等生理作用密切相关。近年来学界对脾虚证实质的研究体现出从多系统、多脏器、多角度、多层次(细胞、分子和基因水平)研究的趋势。
从中医临床证候学的角度来分析,“脾虚”症候要素包括：面色淡白或萎黄,纳呆食少而运化迟滞、腹胀或腹泻、食后胀甚、神疲乏力、少气懒言、肢体倦怠、严重者则形体消瘦、肌肉萎缩、倦怠少动、恶风易感、体虚多病、或肥胖浮肿、舌淡苔白、脉细或沉弱等“体虚”之证,涉及消化、神经、内分泌、免疫、物质代谢、运动等系统生理功能的紊乱或低下,故“脾虚证”证候要素具有躯体泛化的趋势和效应。现代研究证明Ca2+/CaM-CaMⅡ信号转导通路在多种疾病发生、多脏器功能紊乱中具有重要作用,而且基于上述Ca2+/CaM信号通路的生物学功能和脾虚证相关研究可以推测：Ca2+/CaM相关信号通路的生物学功能可能与中医所论述的“脾主运化、主统血、在体合肌肉主四肢、在志为思”等理论内涵具有一定的相关性,但相关探讨尚处于初步研究阶段。
研究目的
本文基于中医整体观念,以“脾虚证”的临床证候要素和病机演变规律研究为基础,提出“脾虚证躯体泛化效应”的证候模式,并根据Ca2+/CaM相关信号通路生物学功能的认识,建立"Ca2+/CaM细胞信号转导途径在脾虚证躯体泛化效应中的可能作用”工作假说,以期从Ca2+/CaM细胞信号转导途径角度深入研究脾虚证病机内涵、证候基础以及红芪提取物、四君子汤对该信号通路关键分子的干预作用。
研究方法
采用综合法(苦寒耗气法+游泳力竭法+饥饱失常法)建立脾虚证大鼠模型,并应用红芪提取物和四君子汤反证治疗。通过检测大鼠一般生存状态、每日平均摄食量和每日平均体质增加量、游泳耐力时间、胃残留率和小肠推进率、血清D-木糖含量、小肠组织胃肠激素GAS、MOT、SS、VIP含量等指标评估脾虚证大鼠模型。在成功建立脾虚证大鼠模型的基础上,检测脾虚证发生过程中以及益气健脾中药(红芪提取物、四君子汤)干预后各组大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平以及不同脏器(小肠、胰腺、骨骼肌、肝)组织代谢相关酶活性的变化；采用激光共聚焦技术检测各组大鼠小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织游离钙离子([Ca2+]i)浓度；采用实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹技术检测各组大鼠小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织Ca2+/CaM信号通路中CaM、CaMKⅡ基因和CaM、CaMKⅡ、磷酸化CaMKⅡ相关蛋白差异表达变化规律。
研究结果
1.脾虚组大鼠随着造模时间的延长,逐渐出现怠动少食、被毛稀疏、消瘦拱背、动作迟缓,并伴见每日摄食量减少,体重增加缓慢、排便次数增多、肛周污秽,部分动物出现脱肛等“脾虚”症状,脾虚证宏观证候积分显著升高,而且游泳耐力时间明显下降(P<0.05),胃残留率升高而小肠推进率降低(P<0.05),血清D-木糖含量降低(P<0.05),且以脾虚模型21d组变化显著(P<0.05)；
2.脾虚7d组大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平虽有降低趋势,但差异无统计学意义(P>0.05),随着造模时间的延长,脾虚模型14d、21d组大鼠空腹血糖和血清胰岛素水平有明显下降趋势,以脾虚模型21d组变化显著(P<0.05)；随着造模时间的延长,脾虚组大鼠小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织Na+-K+-ATPase、 Ca2+-Mg2+-ATPase和SDH活性显著下降(P<0.05),LDH活性显著升高(P<0.05)；与空白组比较,脾虚7d组大鼠小肠组织GAS、MOT有降低趋势,SS和VIP含量有升高趋势,但组间差异无统计学意义(P>0.05),模型21d组大鼠小肠组织GAS、MOT显著降低,SS和VIP含量显著升高,组间差异具有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。
3.脾虚21d组大鼠小肠组织[Ca2+]i浓度显著升高(P<0.05),但胰腺、骨骼肌和肝组织[Ca2+]i浓度显著降低(P<0.05),同时小肠组织Ca2+/CaM信号通路关键分子CaM、CaMKⅡ基因以及CaM、CaMKⅡ、p-CaMKⅡ表达上调(P<0.05),而胰腺、骨骼肌和肝组织CaM、CaMKⅡ基因以及CaM、CaMKⅡ, p-CaMKⅡ表达下调(P<0.05)。
4.红芪提取物、四君子汤能够明显改善脾虚大鼠一般生存状态,提高游泳耐力时间和血清D-木糖含量,降低胃残留率,提高小肠推进率(P<0.05),升高小肠胃肠激素GAS、MOT水平,降低SS、VIP水平(P<0.05),且以四君子汤作用显著。
5.红芪提取物、四君子汤能够明显提高脾虚大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平(P<0.05),提高小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase和SDH活性(P<0.05),降低LDH活性(P<0.05),并以四君子汤作用显著。
6.红芪提取物、四君子汤能够明显降低小肠组织[Ca2+]i浓度(P<0.05),升高胰腺、骨骼肌和肝组织[Ca2+]i浓度；同时红芪提取物、四君子汤均能下调小肠组织CaM、CaMKⅡ基因以及CaM、CaMKⅡ、p-CaMKⅡ蛋白表达(P<0.05),上调胰腺、骨骼肌和肝组织CaM、CaMKⅡ基因以及CaM、CaMKⅡ、p-CaMKⅡ蛋白表达(P<0.05),且以四君子汤作用显著。
研究结论
1.采用苦寒破气法、游泳力竭法和饥饱失常法能够成功复建较为理想的脾虚证动物模型,表现为脾虚大鼠一般生存状况较正常大鼠差,随着造模时间的延长,模型大鼠逐渐出现平均每日摄食量减少,体重增长缓慢、肛温降低且游泳耐力时间下降,脾虚证宏观证候积分显著升高；脾虚证大鼠胃残留率升高而小肠推进率减低,血清D-木糖、空腹血糖、血清胰岛素水平下降；胃肠激素GAS、MOT、SS、VIP分泌紊乱,且造模时间以21d为宜。
2.脾虚证大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平下降,存在糖代谢功能低下；小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+ATPase和SDH活性显著下降,LDH活性显著升高,提示脾虚证大鼠小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织细胞能量代谢紊乱。
3. Ca2+/CaM-CaMKⅡ信号通路在脾虚证病程中存在表达差异,在小肠组织以高表达为主：[Ca2+]i浓度升高,CaM、CaMKⅡ基因和CaM、CaMKⅡ, p-CaMKⅡ蛋白表达上调；而在胰腺、骨骼肌、肝脏组织中[Ca2+]i浓度降低,CaM、CaMKⅡ基因和CaM、CaMKⅡ, p-CaMKⅡ蛋白以低表达为主。
4.脾虚证躯体泛化效应的发生涉及机体糖代谢平衡紊乱,而且伴有小肠、胰腺和骨骼肌能量代谢紊乱,Ca2+/CaM-CaMKⅡ信号通路关键分子在脾虚大鼠不同组织中存在差异表达。
5.红芪提取物、四君子汤均能改善脾虚大鼠一般生存状态,延长游泳耐力时间,调节胃肠激素GAS、MOT、SS、VIP分泌和胃肠转运功能；提高脾虚大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平及小肠、胰腺、骨骼肌、肝组织能量代谢相关酶活性,调节小肠、胰腺、骨骼肌、肝组织CaM、CaMKⅡ基因和CaM、CaMKⅡ、p-CaMKⅡ蛋白正常表达,且以四君子汤作用显著,说明中医药理论指导下的中药复方四君子汤较单味药红芪提取物的干预作用更具有优势。
Background
According to the theory of Chinese traditional medicine (TCM), spleen is a functional structure unit which includes some organs'physical functions, such as stomach, pancreas, liver, spleen, and even the brain. Thus, it is a comprehensive functional unit with multiple organs and systems. So, spleen asthenia syndrome involves the physiological functioning disorders in the systems of digestion, immune, endocrine, neurology, sports. Research shows that the Qi-activating and Spleen-strengthening herbs (ep. Panax ginseng C. A. Mey, Radix Codonopsis, Astragalus membranaceus Bunge, Hedysari, Sijunzi decoction, Liujunzi decoction and Buzhong Yiqi decoction) have good effect to prevent and treat spleen asthenia syndrome.
In the theory of living systems and signal transduction, biological phenomena (physiological and pathological state) is actually the consequence of mutual signaling and interaction between the inside and outside of the body, among different systems, tissues and cells. This coincides with the connotation of Holism theory and five-organs holism theory of TCM. The key molecules in Ca2+/CaM signal pathways have many biological functions which closely associated with such physiological functions as regulating cellular enzymes activity, muscle contraction and relaxation, regulating nerve system function, stimulating secretion, regulating sugar metabolism, regulating prostaglandin and synthesis and release of insulin, increasing brain long-term memory, etc. Recently, academic researches into the essence of spleen asthenia syndrome tend to study from multi-systems, multi-viscera, multi-angle, multi-level (cellular, molecular and gene level).
Analyzed from syndrome of TCM, elements of spleen asthenia syndrome include: pale white or yellow complexion, poor appetite and dyspepsia, abdominal distension or diarrhea, severe abdominal distension after meal, fatigue, less words, tired limb and body, even thin body, muscle atrophy, less movement, susceptible to cold and wind, weak and sick physique, obesity with edema, whitish and pale tongue with white fur, thin or weak pulse. The spleen asthenia syndrome involves the disorder or physiological hypofunction in digestion, immune, endocrine, neurological, sports and other systems, so the signs and symptoms tend to be generalized in the body. Modern research proves that Ca2+/CaM-CaMK II plays an important role in many diseases and dysfunction of multiple organs. What's more, it can be conjectured from the studies relative to physiological functions and spleen asthenia syndrome which is based on Ca2+/CaM signal pathways that there exists some relations between the physiological functions of Ca2+/CaM signal pathways and TCM theory of "Spleen governs digestion and absorption, rule blood, nourish muscles and limbs, and thought in spiritual activities". Still, the subject needs to be researched further.
Objective
On the basis of TCM concept of entirety, and clinical syndrome factors and pathogenesis evolution law, the syndrome patterns of "soma generalization effect" were put forward in the thesis. And according to the theoretical knowledge about Ca2+/CaM and its related signal pathways, a hypothesis that Ca2+/CaM and its related signal pathways probably are effective on the soma generalization effect of spleen asthenia syndrome was established, in order to study the pathological connotation of spleen asthenia syndrome, syndrome foundation, and the interposition of the intervention effect of Sijunzi decoction, extract from hedysarum polybotrys on the signal pathways.
Methods
By adopting the methods of consuming energy with bitter cold, swimming exhaustion and irregular feeding to establish spleen asthenia syndrome model with rats, then treat them with extract from hedysarum polybotrys and Sijunzi decoction. And by detecting their general existence, daily average food consumption, daily average gaining in weight, swimming endurance time, gastric remnant rate, intestinal propulsion rates, the content of serum D-xylose, gastrointestinal hormone GAS, MOT, SS and VIP in small intestine tissue, the rat models were evaluated. Based on the successful modeling, after applying Qi-activating and Spleen-strengthening herbs, such as Sijunzi decoction and extracts from hedysarum polybotrys to the rats, a detection on fasting blood-glucose, serum insulin level, and enzyme activity related to metabolism in different tissue was carried out. Also, confocal laser technology was used to test cellular [Ca2+]i concentrations in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue. Real-time PCR and Western blotting technique were used to test CaM, CaMK Ⅱ from Ca2+/CaM signal pathway and related protein expression in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue of spleen asthenia rats.
Results
1.The rats in the spleen deficiency group gradually showed spleen asthenia symptoms such as laziness and poor appetite, sparse hair, thin with arch back, slow to move, decrease in daily food intake, slow increase in body weight, shit more frequently, filthy peri-anus, even prolapse. Swimming endurance time obviously decreased (P<0.05), gastric remnant rate increased and small intestinal propulsion rates decreased (P<0.05), and spleen deficiency21d group changed significantly (P<0.05).
2.In spleen deficiency7d model group, FBG and serum insulin tended to lower slightly, but there were no statistical difference (P>0.05). In spleen deficiency14d and21d model group, FBG and serum insulin tended to decrease significantly, especially in the spleen deficiency21d model group. As the molding time prolongs, the activity of Na+-K+-ATPase, Ca2+-Mg2+-ATPase and SDH in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue of the spleen deficiency rats decreased significantly (P<0.05), but the activity of LDH increased significantly (P<0.05).
3.[Ca2+]i concentration in the cells of small intestine increased significantly (P<0.05), but decreased in pancreas, skeletal muscle and liver tissue (P<0.05). The expression of CaM, CaMK Ⅱ and CaM, CaMK Ⅱ, p-CaMK Ⅱ in small intestine tissue increased (P<0.05), but decreased in pancreas, skeletal muscle and liver tissue (P<0.05).
4.The extract from hedysarum polybotrys and Sijunzi decoction improved general existence of rats, increased swimming endurance time and content of serum D xylose, decreased gastric remnant rate, slowed down the small intestinal propulsion rates, and the content of small intestine tissue, serum gastrointestinal hormone:increased the GAS, MOT levels but decreased the SS, VIP levels, and Sijunzi decoction was more significant (P<0.05).
5.The extract from hedysarum polybotrys and Sijunzi decoction significantly increased FBG and serum insulin levels of the spleen deficiency rats (P<0.05), also improved the activity of the Na+-K+-ATPase, Ca2+-Mg2+-ATPase and SDH (P<0.05), decreased the activity of LDH (P<0.05) in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue, and Sijunzi decoction was more significant.
6.Sijunzi decoction and Extract from hedysarum polybotrys significantly decreased [Ca+]i in small intestine, increased [Ca2+]i in pancreas, skeletal muscle and liver. Sijunzi decoction and Extract from hedysarum polybotrys decreased the expression of CaMmRNA, CaMKⅡmRNA and CaM, CaMKⅡ, p-CaMKⅡ in small intestine (P<0.05), increased the expression in pancreas, skeletal muscle and liver tissue (P<0.05), and the Sijunzi decoction had more significant effect.
Conclusion
1. The methods of consuming energy with bitter cold, swimming exhaustion and irregular feeding can build the ideal spleen deficiency animal model. The spleen deficiency rats showed a poor living condition compared with the normal rats. With the time extension of building, the model rats showed decreased food intake, slowly daily weight increase, decreased anal temperature and swimming endurance time. Gastric remnant rate and intestinal movement increased, but the level of the serum D xylose, FBG, serum insulin decreased, caused secretion disorder of gastrointestinal hormone GAS, MOT, SS and VIP.
2.The FBG and serum insulin level of spleen deficiency rats decreased, with lower level of glucose metabolism. And, the activity of Na+-K+-ATPase, Ca2+-Mg2+-ATPase and SDH decreased obviously in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue, while the activity of LDH increased obviously which showed energy metabolism disorder in small intestine, pancreas, skeletal muscle tissue and liver tissue.
3.There is a difference in the expression of Ca2+/CaM-CaMK Ⅱ signal pathway during the course of the spleen deficiency, mostly higher expression in the small intestine,[Ca2+]i concentration increased, the expression of CaM, CaMK Ⅱ genes and protein increased, mostly low expression in the pancreas, skeletal muscle tissue and liver tissue,[Ca2+]i concentration decreased, also, the expression of CaM, CaMK Ⅱ genes and protein decreased.
4.The generalization effect in the spleen deficiency body involves the disorder of the body's glucose metabolism balance, also the disorder of energy metabolism in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver. And, there are different expression of the Ca2+/CaM-CaMK II signal pathway in different tissue of the spleen deficiency rats.
5.The extract from hedysarum polybotrys and Sijunzi decoction can improve general existence of rats, increase swimming endurance time, adjust the secretion of gastrointestinal hormone GAS, MOT, SS, VIP and the function of the gastrointestinal transition; increase the level of the spleen deficiency rats'plasma glucose of limosis, serum insulin, and the related enzyme activity which is metabolized in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue; regulate the normal expression of CaM, CaMK II genes and CaM, CaMK II, p-CaMK II protein. Sijunzi decoction had more significant effect. As a result, it showed that, under the guidance of Chinese medicine theory, the herbal decoction had advantages over single herb extract.
中医学所论述的“脾”是一个功能性结构单位,从“脾”的生理功能来分析,包括了胃肠、胰腺、肝胆、脾脏甚至大脑等脏器的部分生理功能,是一个多系统、多器官的综合功能单位；而在病机演变上,中医“脾虚证”的发生涉及消化、免疫、内分泌、神经、运动等系统生理功能的紊乱；研究表明益气健脾类单味中药或复方(如人参、党参、黄芪、红芪以及四君子汤、六君子汤、补中益气汤等)对脾虚证具有良好的防治作用。
生命系统观以及细胞信号转导理论认为,生命现象(生理活动和病理状态)的发生本质上都是机体内外和不同系统、不同组织细胞之间多种细胞信号传递或相互影响的结果(即整合生理学和整合病理学),这种认识与中医药学的整体观念、五脏一体观等理论内涵相一致。其中Ca2+/CaM信号通路中的关键分子具有多种生物学功能,并且与调节细胞各种酶的活性、调节肌肉收缩和舒张、调节神经系统功能、参与刺激分泌藕联、调节糖代谢、调节前列腺素和胰岛素合成与释放、增强大脑记忆等生理作用密切相关。近年来学界对脾虚证实质的研究体现出从多系统、多脏器、多角度、多层次(细胞、分子和基因水平)研究的趋势。
从中医临床证候学的角度来分析,“脾虚”症候要素包括：面色淡白或萎黄,纳呆食少而运化迟滞、腹胀或腹泻、食后胀甚、神疲乏力、少气懒言、肢体倦怠、严重者则形体消瘦、肌肉萎缩、倦怠少动、恶风易感、体虚多病、或肥胖浮肿、舌淡苔白、脉细或沉弱等“体虚”之证,涉及消化、神经、内分泌、免疫、物质代谢、运动等系统生理功能的紊乱或低下,故“脾虚证”证候要素具有躯体泛化的趋势和效应。现代研究证明Ca2+/CaM-CaMⅡ信号转导通路在多种疾病发生、多脏器功能紊乱中具有重要作用,而且基于上述Ca2+/CaM信号通路的生物学功能和脾虚证相关研究可以推测：Ca2+/CaM相关信号通路的生物学功能可能与中医所论述的“脾主运化、主统血、在体合肌肉主四肢、在志为思”等理论内涵具有一定的相关性,但相关探讨尚处于初步研究阶段。
研究目的
本文基于中医整体观念,以“脾虚证”的临床证候要素和病机演变规律研究为基础,提出“脾虚证躯体泛化效应”的证候模式,并根据Ca2+/CaM相关信号通路生物学功能的认识,建立"Ca2+/CaM细胞信号转导途径在脾虚证躯体泛化效应中的可能作用”工作假说,以期从Ca2+/CaM细胞信号转导途径角度深入研究脾虚证病机内涵、证候基础以及红芪提取物、四君子汤对该信号通路关键分子的干预作用。
研究方法
采用综合法(苦寒耗气法+游泳力竭法+饥饱失常法)建立脾虚证大鼠模型,并应用红芪提取物和四君子汤反证治疗。通过检测大鼠一般生存状态、每日平均摄食量和每日平均体质增加量、游泳耐力时间、胃残留率和小肠推进率、血清D-木糖含量、小肠组织胃肠激素GAS、MOT、SS、VIP含量等指标评估脾虚证大鼠模型。在成功建立脾虚证大鼠模型的基础上,检测脾虚证发生过程中以及益气健脾中药(红芪提取物、四君子汤)干预后各组大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平以及不同脏器(小肠、胰腺、骨骼肌、肝)组织代谢相关酶活性的变化；采用激光共聚焦技术检测各组大鼠小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织游离钙离子([Ca2+]i)浓度；采用实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹技术检测各组大鼠小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织Ca2+/CaM信号通路中CaM、CaMKⅡ基因和CaM、CaMKⅡ、磷酸化CaMKⅡ相关蛋白差异表达变化规律。
研究结果
1.脾虚组大鼠随着造模时间的延长,逐渐出现怠动少食、被毛稀疏、消瘦拱背、动作迟缓,并伴见每日摄食量减少,体重增加缓慢、排便次数增多、肛周污秽,部分动物出现脱肛等“脾虚”症状,脾虚证宏观证候积分显著升高,而且游泳耐力时间明显下降(P<0.05),胃残留率升高而小肠推进率降低(P<0.05),血清D-木糖含量降低(P<0.05),且以脾虚模型21d组变化显著(P<0.05)；
2.脾虚7d组大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平虽有降低趋势,但差异无统计学意义(P>0.05),随着造模时间的延长,脾虚模型14d、21d组大鼠空腹血糖和血清胰岛素水平有明显下降趋势,以脾虚模型21d组变化显著(P<0.05)；随着造模时间的延长,脾虚组大鼠小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织Na+-K+-ATPase、 Ca2+-Mg2+-ATPase和SDH活性显著下降(P<0.05),LDH活性显著升高(P<0.05)；与空白组比较,脾虚7d组大鼠小肠组织GAS、MOT有降低趋势,SS和VIP含量有升高趋势,但组间差异无统计学意义(P>0.05),模型21d组大鼠小肠组织GAS、MOT显著降低,SS和VIP含量显著升高,组间差异具有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。
3.脾虚21d组大鼠小肠组织[Ca2+]i浓度显著升高(P<0.05),但胰腺、骨骼肌和肝组织[Ca2+]i浓度显著降低(P<0.05),同时小肠组织Ca2+/CaM信号通路关键分子CaM、CaMKⅡ基因以及CaM、CaMKⅡ、p-CaMKⅡ表达上调(P<0.05),而胰腺、骨骼肌和肝组织CaM、CaMKⅡ基因以及CaM、CaMKⅡ, p-CaMKⅡ表达下调(P<0.05)。
4.红芪提取物、四君子汤能够明显改善脾虚大鼠一般生存状态,提高游泳耐力时间和血清D-木糖含量,降低胃残留率,提高小肠推进率(P<0.05),升高小肠胃肠激素GAS、MOT水平,降低SS、VIP水平(P<0.05),且以四君子汤作用显著。
5.红芪提取物、四君子汤能够明显提高脾虚大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平(P<0.05),提高小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase和SDH活性(P<0.05),降低LDH活性(P<0.05),并以四君子汤作用显著。
6.红芪提取物、四君子汤能够明显降低小肠组织[Ca2+]i浓度(P<0.05),升高胰腺、骨骼肌和肝组织[Ca2+]i浓度；同时红芪提取物、四君子汤均能下调小肠组织CaM、CaMKⅡ基因以及CaM、CaMKⅡ、p-CaMKⅡ蛋白表达(P<0.05),上调胰腺、骨骼肌和肝组织CaM、CaMKⅡ基因以及CaM、CaMKⅡ、p-CaMKⅡ蛋白表达(P<0.05),且以四君子汤作用显著。
研究结论
1.采用苦寒破气法、游泳力竭法和饥饱失常法能够成功复建较为理想的脾虚证动物模型,表现为脾虚大鼠一般生存状况较正常大鼠差,随着造模时间的延长,模型大鼠逐渐出现平均每日摄食量减少,体重增长缓慢、肛温降低且游泳耐力时间下降,脾虚证宏观证候积分显著升高；脾虚证大鼠胃残留率升高而小肠推进率减低,血清D-木糖、空腹血糖、血清胰岛素水平下降；胃肠激素GAS、MOT、SS、VIP分泌紊乱,且造模时间以21d为宜。
2.脾虚证大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平下降,存在糖代谢功能低下；小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+ATPase和SDH活性显著下降,LDH活性显著升高,提示脾虚证大鼠小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织细胞能量代谢紊乱。
3. Ca2+/CaM-CaMKⅡ信号通路在脾虚证病程中存在表达差异,在小肠组织以高表达为主：[Ca2+]i浓度升高,CaM、CaMKⅡ基因和CaM、CaMKⅡ, p-CaMKⅡ蛋白表达上调；而在胰腺、骨骼肌、肝脏组织中[Ca2+]i浓度降低,CaM、CaMKⅡ基因和CaM、CaMKⅡ, p-CaMKⅡ蛋白以低表达为主。
4.脾虚证躯体泛化效应的发生涉及机体糖代谢平衡紊乱,而且伴有小肠、胰腺和骨骼肌能量代谢紊乱,Ca2+/CaM-CaMKⅡ信号通路关键分子在脾虚大鼠不同组织中存在差异表达。
5.红芪提取物、四君子汤均能改善脾虚大鼠一般生存状态,延长游泳耐力时间,调节胃肠激素GAS、MOT、SS、VIP分泌和胃肠转运功能；提高脾虚大鼠空腹血糖、血清胰岛素水平及小肠、胰腺、骨骼肌、肝组织能量代谢相关酶活性,调节小肠、胰腺、骨骼肌、肝组织CaM、CaMKⅡ基因和CaM、CaMKⅡ、p-CaMKⅡ蛋白正常表达,且以四君子汤作用显著,说明中医药理论指导下的中药复方四君子汤较单味药红芪提取物的干预作用更具有优势。
Background
According to the theory of Chinese traditional medicine (TCM), spleen is a functional structure unit which includes some organs'physical functions, such as stomach, pancreas, liver, spleen, and even the brain. Thus, it is a comprehensive functional unit with multiple organs and systems. So, spleen asthenia syndrome involves the physiological functioning disorders in the systems of digestion, immune, endocrine, neurology, sports. Research shows that the Qi-activating and Spleen-strengthening herbs (ep. Panax ginseng C. A. Mey, Radix Codonopsis, Astragalus membranaceus Bunge, Hedysari, Sijunzi decoction, Liujunzi decoction and Buzhong Yiqi decoction) have good effect to prevent and treat spleen asthenia syndrome.
In the theory of living systems and signal transduction, biological phenomena (physiological and pathological state) is actually the consequence of mutual signaling and interaction between the inside and outside of the body, among different systems, tissues and cells. This coincides with the connotation of Holism theory and five-organs holism theory of TCM. The key molecules in Ca2+/CaM signal pathways have many biological functions which closely associated with such physiological functions as regulating cellular enzymes activity, muscle contraction and relaxation, regulating nerve system function, stimulating secretion, regulating sugar metabolism, regulating prostaglandin and synthesis and release of insulin, increasing brain long-term memory, etc. Recently, academic researches into the essence of spleen asthenia syndrome tend to study from multi-systems, multi-viscera, multi-angle, multi-level (cellular, molecular and gene level).
Analyzed from syndrome of TCM, elements of spleen asthenia syndrome include: pale white or yellow complexion, poor appetite and dyspepsia, abdominal distension or diarrhea, severe abdominal distension after meal, fatigue, less words, tired limb and body, even thin body, muscle atrophy, less movement, susceptible to cold and wind, weak and sick physique, obesity with edema, whitish and pale tongue with white fur, thin or weak pulse. The spleen asthenia syndrome involves the disorder or physiological hypofunction in digestion, immune, endocrine, neurological, sports and other systems, so the signs and symptoms tend to be generalized in the body. Modern research proves that Ca2+/CaM-CaMK II plays an important role in many diseases and dysfunction of multiple organs. What's more, it can be conjectured from the studies relative to physiological functions and spleen asthenia syndrome which is based on Ca2+/CaM signal pathways that there exists some relations between the physiological functions of Ca2+/CaM signal pathways and TCM theory of "Spleen governs digestion and absorption, rule blood, nourish muscles and limbs, and thought in spiritual activities". Still, the subject needs to be researched further.
Objective
On the basis of TCM concept of entirety, and clinical syndrome factors and pathogenesis evolution law, the syndrome patterns of "soma generalization effect" were put forward in the thesis. And according to the theoretical knowledge about Ca2+/CaM and its related signal pathways, a hypothesis that Ca2+/CaM and its related signal pathways probably are effective on the soma generalization effect of spleen asthenia syndrome was established, in order to study the pathological connotation of spleen asthenia syndrome, syndrome foundation, and the interposition of the intervention effect of Sijunzi decoction, extract from hedysarum polybotrys on the signal pathways.
Methods
By adopting the methods of consuming energy with bitter cold, swimming exhaustion and irregular feeding to establish spleen asthenia syndrome model with rats, then treat them with extract from hedysarum polybotrys and Sijunzi decoction. And by detecting their general existence, daily average food consumption, daily average gaining in weight, swimming endurance time, gastric remnant rate, intestinal propulsion rates, the content of serum D-xylose, gastrointestinal hormone GAS, MOT, SS and VIP in small intestine tissue, the rat models were evaluated. Based on the successful modeling, after applying Qi-activating and Spleen-strengthening herbs, such as Sijunzi decoction and extracts from hedysarum polybotrys to the rats, a detection on fasting blood-glucose, serum insulin level, and enzyme activity related to metabolism in different tissue was carried out. Also, confocal laser technology was used to test cellular [Ca2+]i concentrations in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue. Real-time PCR and Western blotting technique were used to test CaM, CaMK Ⅱ from Ca2+/CaM signal pathway and related protein expression in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue of spleen asthenia rats.
Results
1.The rats in the spleen deficiency group gradually showed spleen asthenia symptoms such as laziness and poor appetite, sparse hair, thin with arch back, slow to move, decrease in daily food intake, slow increase in body weight, shit more frequently, filthy peri-anus, even prolapse. Swimming endurance time obviously decreased (P<0.05), gastric remnant rate increased and small intestinal propulsion rates decreased (P<0.05), and spleen deficiency21d group changed significantly (P<0.05).
2.In spleen deficiency7d model group, FBG and serum insulin tended to lower slightly, but there were no statistical difference (P>0.05). In spleen deficiency14d and21d model group, FBG and serum insulin tended to decrease significantly, especially in the spleen deficiency21d model group. As the molding time prolongs, the activity of Na+-K+-ATPase, Ca2+-Mg2+-ATPase and SDH in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue of the spleen deficiency rats decreased significantly (P<0.05), but the activity of LDH increased significantly (P<0.05).
3.[Ca2+]i concentration in the cells of small intestine increased significantly (P<0.05), but decreased in pancreas, skeletal muscle and liver tissue (P<0.05). The expression of CaM, CaMK Ⅱ and CaM, CaMK Ⅱ, p-CaMK Ⅱ in small intestine tissue increased (P<0.05), but decreased in pancreas, skeletal muscle and liver tissue (P<0.05).
4.The extract from hedysarum polybotrys and Sijunzi decoction improved general existence of rats, increased swimming endurance time and content of serum D xylose, decreased gastric remnant rate, slowed down the small intestinal propulsion rates, and the content of small intestine tissue, serum gastrointestinal hormone:increased the GAS, MOT levels but decreased the SS, VIP levels, and Sijunzi decoction was more significant (P<0.05).
5.The extract from hedysarum polybotrys and Sijunzi decoction significantly increased FBG and serum insulin levels of the spleen deficiency rats (P<0.05), also improved the activity of the Na+-K+-ATPase, Ca2+-Mg2+-ATPase and SDH (P<0.05), decreased the activity of LDH (P<0.05) in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue, and Sijunzi decoction was more significant.
6.Sijunzi decoction and Extract from hedysarum polybotrys significantly decreased [Ca+]i in small intestine, increased [Ca2+]i in pancreas, skeletal muscle and liver. Sijunzi decoction and Extract from hedysarum polybotrys decreased the expression of CaMmRNA, CaMKⅡmRNA and CaM, CaMKⅡ, p-CaMKⅡ in small intestine (P<0.05), increased the expression in pancreas, skeletal muscle and liver tissue (P<0.05), and the Sijunzi decoction had more significant effect.
Conclusion
1. The methods of consuming energy with bitter cold, swimming exhaustion and irregular feeding can build the ideal spleen deficiency animal model. The spleen deficiency rats showed a poor living condition compared with the normal rats. With the time extension of building, the model rats showed decreased food intake, slowly daily weight increase, decreased anal temperature and swimming endurance time. Gastric remnant rate and intestinal movement increased, but the level of the serum D xylose, FBG, serum insulin decreased, caused secretion disorder of gastrointestinal hormone GAS, MOT, SS and VIP.
2.The FBG and serum insulin level of spleen deficiency rats decreased, with lower level of glucose metabolism. And, the activity of Na+-K+-ATPase, Ca2+-Mg2+-ATPase and SDH decreased obviously in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue, while the activity of LDH increased obviously which showed energy metabolism disorder in small intestine, pancreas, skeletal muscle tissue and liver tissue.
3.There is a difference in the expression of Ca2+/CaM-CaMK Ⅱ signal pathway during the course of the spleen deficiency, mostly higher expression in the small intestine,[Ca2+]i concentration increased, the expression of CaM, CaMK Ⅱ genes and protein increased, mostly low expression in the pancreas, skeletal muscle tissue and liver tissue,[Ca2+]i concentration decreased, also, the expression of CaM, CaMK Ⅱ genes and protein decreased.
4.The generalization effect in the spleen deficiency body involves the disorder of the body's glucose metabolism balance, also the disorder of energy metabolism in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver. And, there are different expression of the Ca2+/CaM-CaMK II signal pathway in different tissue of the spleen deficiency rats.
5.The extract from hedysarum polybotrys and Sijunzi decoction can improve general existence of rats, increase swimming endurance time, adjust the secretion of gastrointestinal hormone GAS, MOT, SS, VIP and the function of the gastrointestinal transition; increase the level of the spleen deficiency rats'plasma glucose of limosis, serum insulin, and the related enzyme activity which is metabolized in small intestine, pancreas, skeletal muscle and liver tissue; regulate the normal expression of CaM, CaMK II genes and CaM, CaMK II, p-CaMK II protein. Sijunzi decoction had more significant effect. As a result, it showed that, under the guidance of Chinese medicine theory, the herbal decoction had advantages over single herb extract.
引文
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