小分子破坏E3接头蛋白SPOP-底物相互作用与肾癌治疗

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• 英文论文题名：Small-molecule targeting of E3 ligase adaptor SPOP in kidney cancer
• 论文作者：郑桐 ; 杨财广
• 英文论文作者：Tong Zheng ; Cai-Guang Yang ; Laboratory of Chemical Biology ; State Key Laboratory of Drug Research ; Shanghai Institute of Materia Medica ; Chinese Academy of Sciences
• 年：2016
• 作者机构：中国科学院上海药物研究所;
• 论文关键词：SPOP与底物蛋白相互作用抑制剂 ; 肾透明细胞癌 ; 泛素化信号调控
• 会议召开时间：2016-07-01
• 会议录名称：中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十八分会：化学生物学
• 语种：中文
• 分类号：R737.11
• 学会代码：ZGHY
• 会议名称：中国化学会第30届学术年会-第二十八分会 ; 化学生物学
• 会议地点：中国辽宁大连
• 主办单位：中国化学会
• 学会名称：中国化学会
• 页数：1
• 文件大小：156k
• 原文格式：D
• 会议级别：全国

摘要

泛素化信号调控的紊乱与多种癌症的发生相关。尚没有靶向E3连接酶泛素化信号通路的药物成功上市。过表达E3连接酶接头蛋白SPOP的肾透明细胞癌对化疗耐受,并且对于靶向治疗不敏感。过度活化的缺氧诱导因子HIF转录调控SPOP表达,并且使核蛋白SPOP在肾癌组织中过量表达并错误定位在细胞质里。胞质型SPOP通过泛素化通路降解肿瘤抑制因子PTEN等,从而导致肾癌产生。我们运用基于结构的计算机虚拟筛选和结构优化,获得SPOP的小分子抑制剂。这一化合物有效干预SPOP/PTEN等蛋白质相互作用、抑制SPOP介导的肿瘤发生信号通路,选择性杀死依赖于胞质SPOP的癌细胞,并对正常肾细胞HK-2影响较小。裸鼠移植瘤实验和临床癌组织原代细胞实验均表明SPOP小分子抑制剂治疗肾透明细胞癌的效果。该研究验证了SPOP/蛋白质相互作用是一个新类型、特异性治疗肾透明细胞癌的靶向性策略,将推动相关领域的创新药物发现。
Dysregulation of ubiquitin signaling is associated with multiple cancer development;however,no therapeutic treatment that targets ubiquitin signaling has succeeded into market.The E3 ligase adaptor SPOP is overexpressed in virtually all ccRCC and promotes tumorigenesis by acting a key regulatory hub.Our work has identified a small-molecule inhibitor that disrupts SPOP-substrate protein interactions,prevents ubiquitination and degradation of the oncogenic SPOP substrates,and kills human ccRCC cells.These results have demonstrated that targeting SPOP might be specific to kidney cancer,and the small-molecule inhibitors would be potential candidates for a targeted therapy of ccRCC.

引文

[1]Liu,J.,et al.,Science.2009,323,1218-1222.
    [2]Li G.Q.,et al.,Cancer Cell.2014,25,455-468.