CO-11: Augmentation de la réponse au stress chez des souris dépourvues de néoglucogenèse intestinale

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• 作者：F. Sinet¹ ; ^{flore.sinet@inserm.fr" class="auth_mail" title="E-mail the corresponding author} ; M. Soty¹ ; B. Guiard² ; G. Malleret³ ; A. Stefanutti¹ ; M. Raffin¹ ; G. Mithieux¹ ; A. Gautier-stein¹
• 关键词：Diabè ; te de type 2 ; Dé ; pression ; Intestin et diabè ; te
• 刊名：Diabetes & Metabolism
• 出版年：2016
• 出版时间：March 2016
• 年：2016
• 卷：42
• 期：supp_S1
• 页码：A4
• 全文大小：50 K

文摘

Plusieurs études épidémiologiques suggèrent un lien entre diabète de type 2 (DT2) et dépression. Un taux élevé de glucocorticoïdes circulants, lié à une dérégulation de l'axe hypothalamique-hypophysaire-adrénalien (HPA), pourrait être un mécanisme commun aux deux pathologies. La néoglucogenèse intestinale (NGI) a des effets bénéfiques contre le développement du DT2 via la stimulation des nerfs vagal et spinal ciblant l'hypothalamus. La suppression spécifique de la NGI induit un état de prédiabète associé à une élévation des glucocorticoïdes circulants. Nous avons étudié si l'absence de NGI induisait en parallèle un phénotype dépressif associé à une dérégulation de l'axe HPA.

Matériels et Méthodes

Étude de l'état anxio-dépressif de souris dépourvues de NGI (invalidées spécifiquement pour la glucose-6-phosphatase intestinale (I-G6pc-/-)) et de souris sauvages (WT) par différents tests de comportement, étude de la neurogenèse hippocampique et dosage de la sécrétion de corticostérone (condition basale et stress aigu). Étude des voies moléculaires impliquées dans la résistance aux glucocorticoïdes par western blots.

Résultats

Les souris I-G6pc-/- développent des altérations phénotypiques et neurobiologiques caractéristiques d'un état anxio-dépressif. La latence est diminuée de 11 % et le temps d'immobilité augmenté de 8 % chez les souris I-G6pc-/- dans le test de la nage forcée (p < 0,05). Les souris I-G6pc-/- pré-sentent dans l'hippocampe une diminution de 39 % du marquage Ki67 et d'au moins 20 % des protéines régulatrices de la neurogenèse (Bran-Derived Neurotrophic Factor, CREB). Les souris I-G6pc-/- présentent des taux plasmatiques de corticostérone 1,7X plus élevés que les souris WT (p < 0,05) ainsi qu'une diminution du rétrocontrôle négatif de l'axe HPA exercé par les glucocorticoïdes. Ce rétrocontrôle s'exerce notamment au niveau de l'hippocampe qui inhibe la production hypothalamique de corticolibérine. Les souris I-G6pc-/- présentent une augmentation de 20 % de l'expression de corticolibérine dans l'hypothalamus et une diminution de 19 % de l'expression du récepteur aux glucocorticoïdes au niveau de l'hippocampe, par rapport aux souris WT (p < 0,05).

Conclusions:

La suppression de la NGI induit une résistance aux glucocorticoïdes associée aux caractéristiques phénotypiques et neurobiologiques de la dépression. La NGI pourrait donc être un régulateur clef des fonctions de l'hypothalamus, contrôlant le métabolisme glucidique et le comportement émotionnel.